Assinaturas mutacionais impulsionadas por determinantes epigenéticos permitem a estratificação de pacientes com câncer gástrico para intervenção terapêutica

Em estágio inicial, este tipo de câncer raramente provoca sintomas. Devido a isso, apenas 20% dos cânceres de estômago são diagnosticados precocemente. O fato é que os sintomas se confundem com de outras doenças gástricas contribuindo para a demora do diagnóstico. 

Alerta sobre os sinais e sintomas do câncer de estômago:

– Falta de apetite.

– Perda de peso.

– Dor abdominal.

– Desconforto no abdome, normalmente acima do umbigo.

– Sensação de plenitude na parte superior do abdome, após uma refeição leve.

– Azia ou indigestão.

– Náuseas.

– Vômitos, com ou sem sangue.

– Inchaço ou acúmulo de líquido no abdome.

– Sangue nas fezes.

– Anemia.

Dia Mundial de Luta Contra o Câncer

Vale lembrar que neste dia 08, é destinado ao  Dia Mundial de Luta Contra o Câncer, um movimento internacional de conscientização liderado pela União Internacional para Controle do Câncer (UICC). 

Trata-se de um movimento positivo de união para enfrentar um dos nossos maiores desafios da história,  Vale lembrar que, a nível global, uma em cada seis mortes estão relacionadas à doença.

Os tipos de câncer mais comuns são:  pulmão (2,09 milhões de casos), mama (2,09 milhões de casos), colorretal (1,8 milhão de casos),próstata (1,28 milhão de casos), câncer de pele não-melanoma (1,04 milhão de casos),estômago (1,03 milhão de casos)

As causas mais comuns de morte por câncer são os cânceres de: 

– pulmão (1,76 milhão de mortes)

– colorretal (862 mil mortes)

– estômago (783 mil mortes)

– fígado (782 mil mortes)

– mama (627 mil mortes)

Como visto, o câncer de estômago ocupa o terceiro lugar em número de mortes, lembrando que, o câncer resulta do acúmulo sequencial de alterações no DNA, incluindo mutações de nucleotídeo único que surgem de vários processos endógenos e exógenos.  

Publicação Científica:

O artigo aqui apresentado, intitulado: “Assinaturas mutacionais impulsionadas por determinantes epigenéticos permitem a estratificação de pacientes com câncer gástrico para intervenção terapêutica”, trata de mutações que influenciam no prognóstico do câncer gástrico. 

A pesquisa realizou a extração de assinaturas mutacionais em um corte de 787 pacientes com câncer gástrico. Os pacientes eram de ascendência europeia e asiática. Foram encontradas sete assinaturas mutacionais, três das quais relacionadas a dMMR – uma das quais discrimina claramente os tumores com silenciamento do gene MLH1 por meio da hipermetilação de seu promotor. 

O estudo demonstrou que o HMLH1 é o principal mecanismo de condução de S4 (CS-20) no câncer gástrico. Além disso, foi relatado que os pacientes sem hMLH1 possuem mutações TP53, sugerindo outro mecanismo associado às assinaturas dMMR neste subconjunto de pacientes.

O maior grau de heterogeneidade intratumoral foi encontrado em tumores com número relativamente grande de mutações somáticas e alterações no número de cópias, que podem estar associadas a mutagênicos exógenos, incluindo aqueles induzidos por infecções virais e tabagismo. 

Destaca-se que tais tumores apresentam grande número de mutações sub clonais relacionadas a eventos tardios e exibem instabilidade cromossômica frequente associada ao subtipo CIN, mutações TP53 e assinaturas mutacionais relacionadas a APOBEC (anteriormente relacionadas ao subtipo de câncer gástrico do vírus Epstein-Barr (EBV)).

Os subtipos EBV e MSI de câncer gástrico têm sido associados a uma maior infiltração imunológica e capacidade de resposta à imunoterapia, bem como a melhores prognósticos. Foram observados muitos elementos que indicam que o microambiente tumoral no grupo S4 alto foi mais ativo do que no grupo S4 baixo, agregando os casos dos subtipos moleculares MSI e EBV.

Em geral, a quantificação absoluta de subtipos de células imunes e expressão diferencial de genes usando CIBERSORT e o cálculo de pontuações de análise de enriquecimento de conjunto de genes (GSEA) em xCell revelaram uma maior atividade de células pró-inflamatórias e citotóxicas, bem como mais processamento e apresentação de antígenos, no S4 grupo alto.

Ainda que o grupo S4 baixo contivesse alguns tumores imunogênicos, o ambiente predominante neste grupo era enriquecido em linfócitos Treg e macrófagos M2, relacionado ao pior prognóstico. Além disso, o grupo baixo S4 abrigava microambientes tumorais enriquecidos com estroma, associados a um mau prognóstico.

Ressalta-se que a avaliação das assinaturas mutacionais como um classificador pode ser mais informativa do que uma característica clínica ou molecular única, que permite agrupar pacientes com fenótipos semelhantes com base em seus perfis mutacionais.

Como se sabe, a deficiência de reparo de incompatibilidade de DNA (dMMR) está associada ao fenótipo de instabilidade de microssatélites (MSI), o que leva ao aumento da carga de mutação. Assim sendo, há o impacto nas respostas imunológicas antitumorais e a eficácia do tratamento.

Conclusão

A realização da análise integrada dos impactos das alterações gênicas relacionadas à MMR em assinaturas mutacionais específicas associadas ao câncer gástrico, apontou evidências de que a identificação de dMMR pode ser usada não apenas para a classificação do fenótipo MSI, mas também como um indicador potencial de prognóstico. 

Da mesma forma, concluiu-se que, pode ainda, reunir pacientes em potencial com um microambiente tumoral peculiar que responderia aos inibidores do ponto de verificação imunológico. 

Em suma, o estudo mostra evidências de que a classificação com base na exposição de assinatura mutacional pode ser usada para identificar grupos de pacientes com características clínicas, imunológicas e mutacionais comuns relacionadas diretamente a um melhor prognóstico.

Autores do artigo: 

Jaqueline Ramalho Buttura, Monize Nakamoto Provisor Santos, Renan Valieris, Rodrigo Duarte Drummond, Alexandre Defelicibus, João paulo lima, Vinicius Fernando Calsavara,Helano Carioca Freitas, Vladmir C. Cordeiro de Lima, Thais Fernanda Bartelli, Marc Wiedner, Rafael Rosales Kenneth John Gollob, Joanna Loizo,Emmanuel Dias-Neto, Diana Noronha Nunes,  Israel Tojal da Silva.