Declaração de consenso para diagnóstico e tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna

Requisitos para doar sangue:

– Ter entre 16 e 68 anos;

– Ter mais de 50 quilos;

– Não ter Hepatite B, Hepatite C, Doença de Chagas, Sífilis, AIDS (HIV), HTLV;

– Estar bem alimentado e descansado;

– As parturientes devem esperar entre 90 e 180 dias após o parto;

– Se estiver gripado, esperar no mínimo 7 dias após a recuperação;

– Após uma doação, as mulheres devem esperar 90 dias para fazê-lo novamente, enquanto os homens devem esperar 60 dias.

 

Sobre a hemoglobinúria paroxística noturna

Trata-se de uma doença crônica, multissistêmica, progressiva e com risco de vida, caracterizada por hemólise intravascular, eventos trombóticos, infecções graves e insuficiência da medula óssea. Ela resulta da expansão de um clone de células hematopoéticas que, devido a uma mutação inativadora do gene PIG-A ligado ao X, são deficientes em proteínas ligadas a glicosilfosfatidilinositol.

O diagnóstico precoce, por meio de citometria de fluxo realizada em sangue periférico, é o teste padrão ouro para confirmar o diagnóstico de hemoglobinúria paroxística noturna, sendo fundamental para melhorar o tratamento e o prognóstico do paciente.

A terapia tradicional para hemoglobinúria paroxística noturna inclui transfusão de sangue, profilaxia antitrombose ou transplante alogênico de medula óssea. Mais recentemente, o tratamento com Eculizumabe, um anticorpo monoclonal anti-C5 que bloqueia a ação do complemento, tem mostrado melhora importante na redução dos sintomas clínicos, diminuição da hemólise e aumento da sobrevida dos pacientes.

 

 Publicação Científica

A hemólise intravascular na HPN é devida à ação do complemento sobre os glóbulos vermelhos anômalos. Em comparação com os eritrócitos normais, os eritrócitos da HPN são destruídos mais facilmente na presença do complemento ativado. Granulócitos e plaquetas também são sensíveis a ação do complemento.

As duas proteínas reguladoras do complemento, o CD55 (DAF – fator de aceleração de decaimento) e CD59 (MIRL – fator de restrição homólogo ou inibidor de membrana de lise reativa), são proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol e são ausentes nas células sanguíneas de pessoas com HPN, explicando a sensibilidade incomum das hemácias diante da ação hemolítica do complemento.

O CD59, cuja ação é inibir a cascata terminal do complemento que leva à destruição dos glóbulos vermelhos, parece ter uma maior contribuição na hemólise. Na última década, com o melhor entendimento da doença, foram desenvolvidas terapias que bloqueiam a ação do complemento, com a introdução do Eculizumabe, um anticorpo monoclonal anti-C5.

Nesse contexto, um grupo de especialistas de diversos centros de Hematologia do Brasil elaboraram um consenso científico sobre o diagnóstico e o tratamento dos pacientes com HPN, bem como o reconhecimento precoce de suas complicações sistêmicas.

 

Epidemiologia

A HPN é uma doença rara e sua incidência é de aproximadamente 1–2 novos casos por milhão de habitantes, com uma prevalência variando de 10 a 20 por milhão. A HPN é uma doença crônica, progressiva e com risco de vida, podendo ser diagnosticada em qualquer idade. A idade mediana ao diagnóstico ocorre aos 30 anos, afetando homens e mulheres igualmente. Apesar da melhora do tratamento de suporte nos últimos, HPN tem um impacto significativo na sobrevida dos pacientes, com 35% de mortalidade após 5 anos e 50% de mortalidade após 10 anos do diagnóstico.

 

Fisiopatologia

Um processo de várias etapas parece necessário para o desenvolvimento da HPN. A mutação adquirida na HPN ocorre no gene fosfatidilinositol glicano classe A (PIGA), que é responsável pela primeira etapa na síntese da âncora de GP), um glicolipídeo que liga dezenas de proteínas da superfície celular à membrana plasmática em células hematopoéticas, incluindo antígenos do grupo sanguíneo, moléculas de adesão e proteínas reguladoras do complemento.

O mecanismo da mutação PIGA é desconhecido, mas a estreita associação entre a HPN e a anemia aplástica adquirida (AA) sugere que o ataque imunológico às células-tronco hematopoéticas fornece uma vantagem de sobrevivência condicional ao clone da HPN.

A falta do inibidor do complemento CD59 na superfície dos eritrócitos é o principal responsável pelas manifestações clínicas na HPN. Esses pacientes se manifestam com hemólise intravascular crônica, crises paroxísticas de hemólise e propensão à trombose.

A hemólise intravascular leva à liberação de hemoglobina (Hb) livre no sangue. A hemoglobina livre, por sua vez, pode causar vários efeitos tóxicos, incluindo hipercoagulabilidade, alterações no tônus ​​vascular por redução do óxido nítrico circulante e dano renal.

A hemólise extravascular também ocorre em pacientes com HPN porque os fragmentos C3 que não são destruídos pelo complexo de ataque à membrana (MAC) intravascularmente podem se acumular na superfície dos glóbulos vermelhos GPI-negativos (sem CD55) e esses fragmentos opsonizam os eritrócitos, causando destruição reticuloendotelial no fígado e no baço.

 

Diagnóstico

Os achados laboratoriais na HPN incluem achados típicos de hemólise intravascular não mediada por anticorpos (Coombs-negativo), caracterizados por anemia, aumento de reticulócitos, aumento de desidrogenase lática (DHL), aumento de bilirrubina indireta, diminuição de haptoglobina e teste de antiglobulina direta (Coombs direto) negativo. A citometria de fluxo de sangue periférico confirma o diagnóstico, com detecção de células

deficientes em GPI em hemácias, neutrófilos e monócitos.

 

Diagnóstico Diferencial

As principais situações clínicas ou doenças que devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da HPN são: anemia hemolítica auto-imune, anemias hemolíticas microangiopáticas, hemoglobinopatias, esferocitose hereditária, hemólise induzida por drogas ou toxinas e coagulação intravascular disseminada.

Nos casos de trombose venosa em locais atípicos, o diagnóstico diferencial deve incluir neoplasias mieloproliferativas, tumores sólidos associados à hipercoagulabilidade, compressão extrínseca dos vasos, e trombofilias. Finalmente, nos casos de insuficiência medular, anemia aplástica e síndromes mielodisplásicas devem ser consideradas na investigação.

 

Manifestações clínicas

Embora a anemia hemolítica crônica seja uma manifestação comum, a hemoglobinúria noturna é rara. A gravidade da anemia observada na HPN varia de leve a acentuada.

Os sintomas relacionados a episódios de hemólise incluem: fadiga, dores nas costas e abdominais, cefaleia e febre. O aumento da hemólise pode ser decorrente de quadros agudos, como infecções, cirurgias ou transfusões.

Vários sintomas da HPN estão associados à propriedade da hemoglobina plasmática livre de eliminar o óxido nítrico. Estes incluem espasmo esofágico, priapismo, insuficiência renal, trombose e hipertensão pulmonar.

Em geral, acredita-se que a gravidade dos achados clínicos esteja correlacionada com o tamanho do clone HPN em pacientes não tratados; no entanto, alguns pacientes podem ser relativamente assintomáticos com um grande clone de HPN

 

Palavras-Chave: HemoglobinúriaParoxístico, Consenso, Eculizumabe

Autores do artigo: Rodolfo D. Cançado, Aderson da Silva Araújo, Alex Freire Sandes, Celso Arrais, Clarisse Lopes de Castro Lobo, Maria Stella Figueiredo, Sandra Fátima Menos Gualandro, Sara Teresinha Olalla Saad,  Fernando Ferreira Costa.

Artigo aberto – link: Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

 

Nosso time

Fizeram parte deste importante estudo, o médico hematologista, Alex Freire Sandes, do Grupo Fleury, ao lado de Rodolfo Cançado, Aderson da Silva Araújo, Celso Arrais, Clarisse Lopes de Castro Lobo, Maria Stella Figueiredo, Sandra Fátima Menosi Gualandro, Sara Teresinha Olalla Saad, Fernando Ferreira Costa.

Quer saber mais?

O arquivo está disponível online, na íntegra, em inglês. Clique aqui e confira.