Estudos de genótipo-fenótipo em uma grande coorte de pacientes brasileiros com síndrome de Hunter

Publicação Científica

Nesse contexto, vale destacar uma publicação científica que aborda a Síndrome de Hunter, uma doença rara com progressivas manifestações, dentre elas o declínio cognitivo.

Resumo

A mucopolissacaridose tipo II (MPS II) é uma doença hereditária do metabolismo ligada ao cromossomo X causada por variantes patogênicas no gene IDS, levando à deficiência da enzima lisossomal iduronato-2-sulfatase e consequente armazenamento generalizado de glicosaminoglicanos. Isso resulta em várias consequências clínicas, com progressivas manifestações que, na maioria das vezes, incluem declínio cognitivo. A MPS II tem ampla heterogeneidade alélica e clínica e uma correlação genótipo-fenótipo complexa.

 

Neste estudo, foram avaliados dados de 501 pacientes brasileiros com diagnóstico de MPS II de 1982 a 2020. Foi analisado o genótipo de 280 desses pacientes (55,9%), os quais foram atribuídos a 206 famílias diferentes. Mutações pontuais estavam presentes em 70% dos pacientes, sendo as variantes missense as mais frequentes.

 

O estudo correlacionou as variantes patogênicas do IDS identificadas com o fenótipo (neuropático ou não neuropático). Exceto para dois meio-irmãos, não houve discordância na correlação genótipo-fenótipo entre membros da família, nem entre pacientes com MPS II de famílias diferentes com a mesma variante de substituição de par de bases único. As mães eram portadoras em 82,0% dos casos. Este estudo abrangente do perfil molecular dos casos de MPS II no Brasil lança luz sobre a correlação genótipo-fenótipo e auxilia no melhor entendimento da doença e na previsão de seu curso clínico, possibilitando um aconselhamento genético mais refinado às famílias afetadas.

Introdução

A mucopolissacaridose tipo II (MPS II, síndrome de Hunter) é um distúrbio de armazenamento lisossomal hereditário ligado ao cromossomo X causado por uma deficiência da atividade iduronato-2-sulfatase (I2S, EC 3.1.6.13), que normalmente cliva um grupo sulfato dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato (Pinto et al., 2004). A falha em hidrolisar os ésteres de iduronato-2-sulfato terminais nesses GAGs resulta no acúmulo progressivo de substratos não degradados nos lisossomos e nas manifestações clínicas associadas à MPS II (Demydchuk et al., 2017).

O gene IDS está localizado no braço longo do cromossomo X (Xq28), compreendendo nove éxons medindo aproximadamente 24 kb. Um pseudogene (IDS2), contendo sequências homólogas ao éxon II, íntron 2, éxon III e um íntron 3 quimérico íntron 7, está localizado a aproximadamente 20 kb distante, telomérico para o gene IDS ativo, o que torna esta região propensa à ocorrência de eventos de recombinação (Alkhzouz et al., 2017; Wraith et al., 2008).

De acordo com o Human Gene Mutation Database (HGMD — The Human Gene Mutation Database, www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/search2020), mais de 660 mutações foram descritas, a maioria das quais sendo mutações pontuais privadas (60,69%) e pequenas deleções (18,48%; HGMD, 2020).

A MPS II mostra não apenas ampla heterogeneidade alélica, mas também ampla variabilidade clínica. As manifestações clínicas incluem disfunção neurológica, fácies grosseira, alterações esqueléticas, infecções recorrentes e envolvimento visceral (Alkhzouz et al., 2017). Os pacientes geralmente são classificados como tendo uma forma “neuropática” (com doença neurológica progressiva) ou uma forma “não neuropática” (com envolvimento neurológico mínimo ou nenhum) (Whiteman & Kimura, 2017). Esta doença é mais prevalente em meninos, apenas algumas pacientes do sexo feminino com MPS II foram publicadas até o momento, a maioria delas associada a um distúrbio estrutural no cromossomo X (Semyachkina et al., 2019).

Os estudos da correlação genótipo-fenótipo estão sujeitos a vários vieses. Como mesmo distúrbios mendelianos simples são de fato traços complexos, é provável que a correlação genótipo-fenótipo não exista para várias mutações do gene IDS (Froissart, da Silva, Guffon, Bozon, & Maire, 2002). Por exemplo, mudanças estruturais incluindo recombinação de IDS–IDS2 e grande deleção de IDS são sempre relatadas como estando associadas ao fenótipo grave, enquanto pequenas alterações genéticas estão associadas a um amplo espectro de gravidade da doença (Kosuga et al., 2016; Zhang et al., 2011).

MPS II é o tipo de MPS mais frequente no Brasil (Josahkian et al., 2021), o mesmo ocorrendo em alguns países asiáticos como Japão, Coreia do Sul, Taiwan e China, bem como em alguns países europeus, como a Suíça e Estônia (Khan et al., 2017) e Israel (Schaap & Bach, 1980).

O estudo avaliou o perfil genético dos pacientes com diagnóstico de MPS II pelo Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (SGM / HCPA) e pela Rede MPS Brasil (RMB), a fim de reforçar a importância da análise molecular para compreender dados epidemiológicos e para aconselhamento genético. Além disso, foram classificadas as formas fenotípicas em “neuropáticas” e “não neuropáticas” e foi correlacionado o fenótipo com as variantes patogênicas IDS identificadas na coorte.

Conclusão

Este relatório é um estudo abrangente do perfil molecular dos casos de MPS II no Brasil e lança luz sobre a correlação genótipo-fenótipo nessa condição, o que ajudará a compreender melhor a doença e fornecer um aconselhamento genético mais refinado para as famílias.

Artigo aberto: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.c.31915

 

Nosso time

Fizeram parte deste importante estudo, a pesquisadora, Diana Rojas Málaga, do Grupo Fleury, ao lado de Juliana Alves Josahkian, Ana Carolina Brusius-Facchin, Alice Brinckmann Oliveira Netto, Sandra Leistner-Segal, Maira Graeff Burin, Kristiane Michelin-Tirelli, Franciele Barbosa Trapp, Augusto César Cardoso-Dos-Santos, Erlane Marques Ribeiro, Chong Ae Kim, Ana Cecília Menezes de Siqueira, Mara Lucia Santos, Daniel Almeida do Valle, Raquel Tavares Boy da Silva, Dafne Dain Gandelman Horovitz, Paula Frassinetti Vasconcelos de Medeiros, Carolina Fischinger Moura de Souza, Liane de Rosso Giuliani, Diego Santana Chaves Geraldo Miguel, Luiz Carlos Santana-da-Silva, Marcial Francis Galera e Roberto Giugliani

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